乳腺叶状肿瘤的临床预后分析

作者及来源

王慧,王翔,王成锋.

中华肿瘤杂志,,37(12):-.

摘要

目的初步探讨乳腺叶状肿瘤患者的临床预后特点。

方法回顾性分析例女性乳腺叶状肿瘤患者的临床资料，以Kaplan–Meier法和Cox比例风险模型分析影响患者无病生存的因素。

结果例患者中，65例失访。56例出现局部复发，5例出现远处转移，1例局部复发伴远处转移。全组患者的中位无病生存时间为39个月。单因素分析结果显示，有无纤维腺瘤病史和初治手术方式与乳腺叶状肿瘤患者的无病生存有关(P0.和P＝0.)，而病理类型和初治肿瘤最大径与乳腺叶状肿瘤患者的无病生存无关(P＝0.和P＝0.)。Cox多因素分析结果显示，初治手术方式、有无纤维腺瘤病史及病理类型是影响乳腺叶状肿瘤患者无病生存的独立因素(均P0.05)。

结论乳腺叶状肿瘤患者的预后相对较好，初治手术方式、有无纤维腺瘤病史及病理类型是影响乳腺叶状肿瘤患者无病生存的独立因素。

正文

叶状肿瘤属于乳腺罕见的一种纤维上皮性肿瘤，由间质及上皮成分构成，因其切面呈分叶状而得名。叶状肿瘤的发病率约为2.1/10万，约占乳腺全部肿瘤的0.3%～0.5%，纤维上皮性肿瘤的2%～3%，好发于35～55岁的女性。乳腺叶状肿瘤于年由德国的JohannesMüller报道并命名，其肿瘤成分呈分叶状突入囊变间隔和肉瘤样基质中，故又称为乳腺叶状囊肉瘤。年，世界卫生组织将其命名为叶状肿瘤或叶状囊肉瘤。年，世界卫生组织正式将其命名为叶状肿瘤，并将其分为良性、交界性和恶性3种。

因叶状肿瘤发病率较低，国内外对叶状肿瘤的大样本研究并不多见。本研究中，我们通过收集中医院年1月至年12月收治的乳腺叶状肿瘤患者的临床病理资料，并进行随访，回顾性分析影响乳腺叶状肿瘤患者无病生存时间(disease–freesurvival，DFS)的因素，希望能为进一步深入研究乳腺叶状肿瘤患者的预后提供参考。

资料与方法1临床资料的收集：

回顾性分析年1月至年12月间因乳腺叶状肿瘤于我院行手术治疗的例女性患者的临床病理资料。收集的临床资料包括发病年龄、就诊年龄、初治肿瘤大小、肿瘤部位、病理类型、有无溃疡、初治手术方式、局部复发、远处转移、DFS(为从初次手术至出现局部复发或远处转移的时间)、有无纤维腺瘤病史、复发期间病理改变、复发次数及术后治疗方式。

2病理诊断：

根据世界卫生组织叶状肿瘤的分类诊断标准(表1)，所有患者的病理切片均由我院病理科医师诊断或复核。

3随访：

采用电话或查阅病历等方式对患者进行随访，随访至年5月20日，全组患者的随访时间为1～个月，中位随访时间为48个月。全组例患者获得随访，65例患者失访，失访率为26.4%。

4统计学方法：

应用SPSS17.0软件进行统计分析，单因素生存分析采用Kaplan–Meier法，并行Logrank检验，多因素生存分析采用Cox比例风险模型。检验水准为α＝0.05。

结果

1．临床病理特征和复发转移情况：

全组例患者的发病年龄为12～74岁，中位发病年龄为40.7岁；11例患者发病年龄不详。全组例患者的就诊年龄为14～74岁，中位就诊年龄为42.0岁。全组例患者的病程为0.25～个月，中位病程为14.6个月；32例患者的病程不详。全组例患者的初治肿瘤最大径为1～32cm，中位肿瘤最大径为4.7cm。全组有56例患者出现局部复发，5例患者出现远处转移，1例患者局部复发伴远处转移。全组例患者的DFS为1～个月，中位DFS为39个月。其他临床病理特征见表2。

2．影响患者DFS的单因素分析结果：

对病理类型、有无纤维腺瘤病史、初治手术方式及初治肿瘤最大径分别采用Kaplan–Meier法进行单因素生存分析，结果显示，有纤维腺瘤病史患者的1、3、5和10年无病生存率分别为79.1%、52.5%、42.8%和36.7%，无纤维腺瘤病史患者的1、3、5和10年无病生存率分别为92.7%、77.5%、74.5%和69.1%，差异有统计学意义(P0.，图1)。局部切除术患者的1、3、5和10年无病生存率分别为81.7%、68.9%、62.8%和55.9%，单纯切除术患者的1、3、5和10年无病生存率分别为90.5%、90.5%、90.5%和90.5%，改良根治术患者的1、3和5年无病生存率分别为%、80.0%和80.0%，差异有统计学意义(P＝0.，图2)。良性肿瘤患者的1、3、5和10年无病生存率分别为89.2%、84.0%、82.1%和76.0%，交界性肿瘤患者的1、3、5和10年无病生存率分别为93.3%、68.5%、68.5%和60.9%，恶性肿瘤患者的1、3、5和10年无病生存率分别为80.6%、71.5%、66.4%和56.2%，差异无统计学意义(P＝0.，图3)。肿瘤最大径5cm患者的1、3、5和10年无病生存率分别为87.8%、78.6%、77.2%和67.9%，肿瘤最大径5～9.9cm患者的1、3、5和10年无病生存率分别为94.1、77.8%、65.9%和65.9%，肿瘤最大径≥10cm患者的1、3和5年无病生存率为86.7%、72.7%和72.7%，差异无统计学意义(P＝0.，图4)。

图1有无纤维腺瘤病史乳腺叶状肿瘤患者的无病生存曲线

图2不同手术方式乳腺叶状肿瘤患者的无病生存曲线

图3不同病理类型乳腺叶状肿瘤患者的无病生存曲线

图4不同初治肿瘤大小乳腺叶状肿瘤患者的无病生存曲线

3．影响患者DFS的多因素分析结果：

将手术方式、有无纤维腺瘤病史以及病理类型纳入Cox多因素分析模型，结果显示，手术方式、有无纤维腺瘤病史以及病理类型均是影响患者DFS的独立因素(均P0.05)。进一步分析显示，乳腺单纯切除术组患者的复发转移风险是局部切除术组患者的0.倍(RR＝0.，95%CI为0.～0.，P＝0.)；而改良根治术组患者的复发转移风险与局部切除术组患者的差异无统计学意义(RR＝0.，95%CI为0.～1.，P＝0.)。与有纤维腺瘤病史患者比较，既往无纤维腺瘤病史患者的复发转移风险是有纤维腺瘤病史患者的0.倍(RR＝0.，95%CI为0.～0.，P＝0.)。良性肿瘤患者和交界性肿瘤患者的复发转移风险是恶性肿瘤患者的0.倍和0.倍，差异均有统计学意义(RR＝0.，95%CI为0.～0.，P0.；RR＝0.，95%CI为0.～0.，P＝0.；表3)。

讨论

乳腺叶状肿瘤的病因尚不十分清楚，可能与乳腺纤维腺瘤有相似的发病因素，如雌激素分泌与代谢紊乱等。乳腺叶状肿瘤多发的年龄阶段多为体内激素分泌易紊乱期，主要为青春期月经初潮、妊娠期和围绝经期。

乳腺叶状肿瘤临床常表现为无痛性肿块，膨胀性生长，边界清，伴分叶，活动好，生长缓慢，病史较长，常伴有近期明显增大的病史，部分巨大型叶状肿瘤可伴有表面皮肤静脉怒张或溃疡。影像学超声检查常表现为分叶状，边界清晰，可见包膜的实性低回声团块，肿块边界是否清晰和肿块内部是否存在小囊性无回声区是鉴别乳腺良恶性叶状肿瘤的重要依据。钼靶检查显示，乳腺叶状肿瘤的小肿物多表现为边缘光滑的结节影，大者多为不规则分叶状，密度较正常腺体高。乳腺叶状肿瘤的MRI表现亦无特异性。乳腺叶状肿瘤诊断的金标准为术后肿物的石蜡病理诊断。术中冰冻活检对组织学准确分级较困难，易造成二次手术风险。

有研究显示，乳腺良性叶状肿瘤在所有叶状肿瘤中约占35%～64%，局部复发率为17%；乳腺交界性叶状肿瘤约占所有叶状肿瘤的6%～49%，局部复发率约为25%，远处转移率为4%，常见转移部位为肺、骨及肌肉软组织等；乳腺恶性叶状肿瘤约占所有叶状肿瘤的17%～30%，局部复发率约为27%，远处转移率为22%，常见转移部位同交界性叶状肿瘤。乳腺良性及交界性叶状肿瘤患者的5年生存率为91%，10年生存率为79%；乳腺恶性叶状肿瘤的5年生存率为82%，10年生存率为42%。

乳腺叶状肿瘤的治疗以手术为主，良性和交界性叶状肿瘤多以肿物扩大切除为主，阴性切缘应≥1cm。有研究显示，乳腺叶状肿瘤单纯行肿物扩大切除术后，良性肿瘤的局部复发率约为8%，交界性肿瘤约为29%，而恶性肿瘤约为36%。对于乳腺恶性叶状肿瘤及反复扩大切除不能获得阴性切缘的良性及交界性叶状肿瘤患者，多建议行乳腺单纯切除术；对于伴腋窝淋巴结肿大，或已证实淋巴结转移的患者，可行改良根治术。乳腺叶状肿瘤对放化疗均不敏感，且内分泌治疗和靶向治疗的意义尚不明确。

本研究的单因素分析结果显示，3种组织学类型间的复发转移比例为恶性交界性良性，随着随访时间的延长，不同病理类型乳腺叶状肿瘤患者DFS之间的差异逐渐明显，但差异并无统计学意义(P＝0.)。Cox多因素分析的结果显示，乳腺良性和交界性叶状肿瘤患者的复发转移风险是乳腺恶性叶状肿瘤患者的0.倍和0.倍，差异均有统计学意义(RR＝0.，95%CI为0.～0.，P0.；RR＝0.，95%CI为0.～0.，P＝0.)。提示病理类型是影响乳腺叶状肿瘤DFS的独立因素，恶性程度越高，患者的DFS越短，与国外研究的结果一致。

在初治手术方式与乳腺叶状肿瘤患者预后的单因素分析中，局部切除术组患者的无病生存状况明显差于其他两组(P＝0.)，造成这种现象的原因可能在于术前获取病理诊断的困难，使得恶性和部分交界性叶状肿瘤患者在初治时术式选择较为保守。Cox多因素分析的结果也显示，乳腺单纯切除术组患者的复发转移风险是局部切除术组患者的0.倍(RR＝0.，95%CI为0.～0.，P＝0.)；而改良根治术组患者的复发转移风险与局部切除术组患者的差异无统计学意义(RR＝0.，95%CI为0.～1.，P＝0.)。以上研究结果提示我们，初治手术范围越广泛越彻底，越不易复发转移，但无限制地扩大手术范围，如行改良根治术，并不能明显改善患者预后，这与美国国家综合癌症网指南强调的切缘至少1cm是一致的。

同侧或对侧纤维腺瘤病史与乳腺叶状肿瘤患者DFS的关系在单因素和多因素分析中均显示出统计学意义。这一结果对乳腺叶状肿瘤患者治疗方式的选择有一定的指导意义，即如果患者同侧或对侧乳腺出现过纤维腺瘤，在治疗原发叶状肿瘤时，需考虑足够的阴性切缘，因这类患者容易复发。分析其原因，可能为患者病程中的纤维腺瘤可能本身为叶状肿瘤，因同为纤维上皮性肿瘤，病理诊断易将两者混淆；另一原因可能为患者自身容易生长纤维上皮性肿瘤，且叶状肿瘤可能与纤维腺瘤有着相同的病因，病理特点也极为相似，是否为同一种疾病过程的不同发展阶段，尚不十分清楚，有待于分子生物学的进一步研究。

本研究中，初治肿瘤最大径在单因素生存分析和Cox多因素生存分析中均未显示出与乳腺叶状肿瘤患者的无病生存状况有关(均P0.05)，这提示肿瘤大小不是判断患者无病生存状况及复发的指标。方仪等对26例乳腺叶状肿瘤患者的研究结果显示，肿瘤大小与局部复发和预后无关。但Wei等的研究结果显示，肿瘤最大径5cm是影响患者局部复发的危险因素(RR＝2.，P＝0.)。

综上所述，初治手术方式、病理类型及有无纤维腺瘤病史可以影响乳腺叶状肿瘤患者的无病生存，因此，对有对侧或同侧乳腺纤维腺瘤病史、行局部切除及病理类型为恶性或交界性的患者，临床医师应十分谨慎。本研究结果可能为乳腺叶状肿瘤的临床术式选择、后续辅助治疗的选择及临床随诊提供一定的指导及参考。